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GLP-1受容体作動薬の作用機序とDPP-4に対する安定化の機序

カテゴリー: [GLP-1受容体作動薬]
記事公開日:2015年8月9日
最終更新日:2015年8月14日

GLP-1受容体作動薬(アゴニスト)の作用機序とDPP-4に対する安定化の機序についてまとめました。


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ヒトGLP-1は小腸粘膜上皮細胞やリンパ球などの細胞表面、血液中に広く存在している分解酵素のDPP-4(ジペプチジルペプチダーゼ-4)によって速やかに不活性化されてしまいます。

そのまま投与しても効果持続時間は短くなってしまうので、GLP-1受容体作動薬は様々な工夫により、DPP-4の分解に対する抵抗性を持たせています。

 

まずは、GLP-1受容体作動薬の作用機序のおさらいから。

 

GLP-1受容体作動薬の作用機序

GLP-1受容体作動薬が膵β細胞膜上のGLP-1受容体に結合

アデニレートシクラーゼ活性化

グルコースの代謝で生じたATPからcAMPの産生が促進される

インスリン分泌が促進される(グルコース濃度依存的)

 

GLP-1受容体作動薬はインスリン分泌を促進させる薬ということになりますが、SU剤やインスリンと異なるのはその作用が血糖依存性であることです。そのため低血糖になりにくいのが特徴です。

 

インスリン分泌促進作用の他に、高血糖時における過度のグルカゴン分泌抑制作用、胃内容物排出遅延作用、体重減少作用など多様な作用機序を有し、2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善します。

 

また、インスリンほど単位の調節や注射のタイミングを細かくする必要が無いのも特徴の1つです。

 

現在販売されているGLP-1受容体作動薬は全て皮下注射です。

1日1回タイプのビクトーザ(リラグルチド)とリキスミア(リキシセナチド)、1日2回タイプのバイエッタ(エキセナチド)、週1回タイプのビデュリオン(エキセナチドの徐放化製剤)、トルリシティ(デュラグルチド)があります。

 

次にDPP-4による分解をいかに防いでいるかを製品別に見てみます。

 

DPP-4の分解に対する抵抗性の機序(製品別説明)

ビクトーザ(リラグルチド)

GLP-1に脂肪酸を付加することで酵素による分解を抑えている。

 

バイエッタ(エキセナチド)

N末端から2番目のアミノ酸をアラニンからグリシンに変えることでDPP-4による分解に抵抗性を示すようにしてある。

 

リキスミア(リキシセナチド)

エキセナチドと同じく、N末端から2番目のアミノ酸がヒトGLP-1のアラニンと異なりグリシンなのでDPP-4による分解が抑えられている。

 

トルリシティ(デュラグルチド)

アミノ酸置換によりDPP-4による分解に抵抗性を示し、分子量の増加により吸収速度及び腎クリアランスが低下することで作用を持続させている。

 

 

以上の機序によりDPP-4による分解に抵抗性を示し作用の持続化が図られています。

 

注射というハードルが高いためかGLP-1受容体作動薬の処方量はまだ大きく伸びてきてはいません。インクレチン関連薬のDPP-4阻害薬(こちらは内服)が選択されることが多いです。

「トルリシティ皮下注0.75mgアテオス」という週1回の皮下注射製剤が間もなく発売されます。針はビデュリオン皮下注よりも細く(29G)、薬剤の調整が不要という製品です。処方量が今後伸びてきそうな製剤です。

 

GLP-1受容体作動薬一覧はこちら

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